Inhibir una molécula llamada TGF-beta permite que algunos cánceres de difícil tratamiento respondan a la inmunoterapia, según dos investigaciones que se presentan esta semana en la revista Nature. Sus resultados cambian la visión de cómo los tumores se evaden del sistema inmunitario y abren la vía a mejorar la terapia del cáncer colorrectal –el más frecuente en España- y de otros tumores.

En una de las investigaciones, liderada por el Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona, un fármaco experimental que inhibe el TGF-beta ha frenado la progresión de cánceres colorrectales y ha evitado que causen metástasis. En casos en que ya se habían aparecido metástasis, el fármaco ha conseguido que se redujeran.

La investigación se ha hecho en ratones; se han iniciado ensayos en personas para comprobar la eficacia y la seguridad del tratamiento

Los mejores resultados se han obtenido combinando el fármaco inhibidor de TGF-beta con fármacos de inmunoterapia ya existentes en la actualidad, que actúan bloqueando otras moléculas (la PD-1 y la PD-L1). En estos casos, el tratamiento ha erradicado la mayoría de las metástasis.

Esta eficacia se ha registrado en ratones que habían sido modificados especialmente para desarrollar cánceres colorrectales equiparables a los humanos. El equipo del IRB ha criado ocho razas de ratones que reproducen las principales mutaciones genéticas del cáncer colorrectal humano.

Habrá que esperar a tener los resultados de ensayos clínicos en personas para comprobar si el tratamiento es igualmente eficaz en personas y si sus efectos secundarios son tolerables. “Varias compañías farmacéuticas tienen ensayos clínicos en curso con inhibidores de TGF-beta. Hay grandes expectativas de que estos fármacos puedan mejorar de manera importante el tratamiento de algunos cánceres”, informa Eduard Batlle, investigador Icrea en el IRB y director de la investigación.

La segunda investigación, liderada por la compañía californiana Genentech, se ha centrado en el cáncer de vejiga. Los resultados, también en ensayos con ratones, han sido similares. La combinación de un fármaco contra TGF-beta y de otro contra PD-L1 ha hecho que los tumores remitieran.

La misma estrategia puede ser eficaz en cánceres de vejiga, ´hígado y páncreas, además de los colorrectales

Ambas investigaciones aclaran por qué los fármacos actuales de inmunoterapia son altamente eficaces en una minoría de pacientes y completamente ineficaces en la mayoría, una paradoja que ha intrigado a los oncólogos desde que empezaron a utilizarlos hace cinco años. Estos fármacos facilitan que el sistema inmunitario de los pacientes elimine las células cancerosas, ya que inactivan el escudo PD-L1 que las células tumorales desarrollan para protegerse del ataque de las células inmunitarias.

La hipótesis inicial para explicar por qué unos pacientes responden a estos fármacos y otros no apuntaba a que los tumores con más mutaciones genéticas, como los causados por el tabaco o por la radiación solar ultravioleta, son reconocidos más fácilmente por el sistema inmunitario. La hipótesis se ha visto confirmada por el hecho de que los tumores con más mutaciones suelen responder mejor a la inmunoterapia.

Sin embargo, el tratamiento fracasa a veces aunque se acumulen muchas mutaciones. Y funciona a veces aunque no haya tantas. La hipótesis, por lo tanto, era incompleta. Faltaban piezas en el rompecabezas.

La clave está en desactivar la molécula TGF-beta, que muchos tumores utilizan para evitar el ataque de las células inmunitarias

Las investigaciones del IRB y de Genentech demuestran que TGF-beta –que fue descubierto por el investigador catalán Joan Massagué en los años 80– es una de estas piezas. No es la única que falta, pero probablemente sea una de las más importantes, señala Eduard Batlle. Ambos equipos de investigación han comprobado, en muestras de tumores procedentes de pacientes, que, cuanto más alto es el nivel de TGF-beta, peor es el pronóstico del cáncer.

Ambos equipos han averiguado asimismo cómo el TGF-beta protege a los tumores del ataque del sistema inmunitario. Concretamente, impide que las células inmunitarias especializadas en destruir células cancerosas (los linfocitos T) accedan al interior de los tumores. A ello se añade que el TGF-beta interfiere en la maduración de los linfocitos y limita su capacidad de destruir células tumorales.

Así, un elevado porcentaje de tumores adquiere una doble protección frente al sistema inmunitario: el PD-L1 más el TGF-beta. Por eso, aunque se elimine el PD-L1, los linfocitos seguirán sin poder acceder al tumor si el TGF-beta se mantiene elevado. Lo cual explica por qué unos pacientes responden al tratamiento y otros no, la paradoja que intrigaba a los oncólogos.

La investigación demuestra que los tumores con pocas mutaciones también pueden tratarse con inmunoterapia, lo que supone un cambio de paradigma

“Estos resultados sugieren que, si actuamos contra el TGF-beta, podremos aumentar de manera sustancial el número de tumores que responden a la inmunoterapia”, sostiene Batlle.

Esto puede ser especialmente útil en el cáncer colorrectal, del que se registraron 34.331 casos en España en 2017. “Un 40% de los cánceres colorrectales tienen niveles elevados de TGF-beta y pensamos que podrían beneficiarse de este tratamiento”, apunta Batlle. Los que tienen estos niveles elevados de la molécula, recuerda, suelen tener mal pronóstico.

Pero las implicaciones de la investigación van más allá del cáncer colorrectal. Otros cánceres con niveles elevados de TGF beta incluyen el de vejiga –como ha confirmado el trabajo dirigido por Genentech-, el de hígado y el de páncreas. Todos ellos son, a priori, candidatos a recibir tratamientos combinados contra TGF-beta y contra PD-L1.

A nivel conceptual, “hemos demostrado que incluso tumores con poca carga de mutaciones genéticas, lo que llamamos tumores fríos, pueden responder a la inmunoterapia”, destaca el director de la investigación. “Hasta ahora se pensaba que sólo los tumores calientes, con muchas mutaciones, responderían. Es un cambio de paradigma”.

El trabajo está dirigido por Eduard Batlle, investigador Icrea en el Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona

FUENTE: Josep Corbella, LA VANGUARDIA